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仿制藥一致性評(píng)價(jià)進(jìn)入思辨期

發(fā)布時(shí)間：2016-03-28瀏覽次數(shù)：

        1月23日，北京寒風(fēng)刺骨。在這多年不遇的寒冬里，一場(chǎng)關(guān)于中國仿制藥未來命運(yùn)的思辨悄然開始。由中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)仿制藥分會(huì)主辦的“仿制藥一致性評(píng)價(jià)機(jī)遇與挑戰(zhàn)研討會(huì)”將美國、日本仿制藥評(píng)價(jià)的歷程、方法、路徑盡數(shù)披露于會(huì)上，并直指當(dāng)下中國仿制藥一致性評(píng)價(jià)遇到的問題。這對(duì)于開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)已經(jīng)進(jìn)入第四個(gè)年頭的中國企業(yè)來說，無異于模糊與懵懂中見到一點(diǎn)星光和希望。
        國家藥典委秘書長(zhǎng)張偉在研討會(huì)上給企業(yè)鼓勁。他說，仿制藥一致性評(píng)價(jià)是歷史性補(bǔ)課，評(píng)價(jià)是手段，說明我們的藥品進(jìn)入了求真務(wù)實(shí)階段，是從60分向80分、90分邁進(jìn)，希望中國的仿制藥未來不僅僅服務(wù)于中國還要服務(wù)于世界。
        多重關(guān)隘下的集體焦慮
        去年11月18日國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)發(fā)布關(guān)于征求《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見（征求意見稿）》。意見稿要求,對(duì)2007年10月1日前批準(zhǔn)的國家基本藥物目錄（2012年版）中化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，在2018年底之前完成一致性評(píng)價(jià)，沒有通過評(píng)價(jià)的，將注銷藥品批準(zhǔn)文號(hào)。評(píng)價(jià)方法原則上采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)（BE）進(jìn)行評(píng)價(jià)，企業(yè)采取體外溶出度試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法的，以后還應(yīng)當(dāng)采取體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行后續(xù)評(píng)價(jià)。
        “現(xiàn)在企業(yè)共同的狀態(tài)是焦慮。因?yàn)槲覀儚?012年開始采用溶出曲線評(píng)價(jià)方法做了3年，結(jié)果首批75個(gè)遴選的評(píng)價(jià)品種，經(jīng)專家審核只通過了9個(gè)品種的評(píng)價(jià)方法。在中檢院網(wǎng)站上公示評(píng)價(jià)方法的品種僅有5個(gè)。從評(píng)價(jià)方法難度上說，做BE比溶出曲線更難！”北京科貝源科技有限公司董事長(zhǎng)程增江說。
        研討會(huì)后，仿制藥分會(huì)收集到了大量企業(yè)反饋信息。反饋表明，當(dāng)前推進(jìn)仿制藥一致性評(píng)價(jià)存在多種關(guān)隘，導(dǎo)致企業(yè)集體畏難、焦慮。
        第一重關(guān)隘，參比藥品難尋。參比藥品是BE實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵，按照美國仿制藥定義與FDA橙皮書（全稱為《與治療等效信息相關(guān)聯(lián)的批準(zhǔn)藥品集》）中認(rèn)定參比藥品基本原則，仿制藥與參比藥品必須具有相同的活性成分、給藥途徑、規(guī)格、劑型、說明書。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2007年之前國家基本藥物目錄中涉及參比的固體制劑約300個(gè)品種，17897個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)。目前能夠按基本原則找到參比制劑的品種約占20%左右。
        2007年之前，我國《藥品注冊(cè)管理辦法》將新藥申報(bào)分為六類。其中，二類是改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑；四類是改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或金屬元素），但不改變其藥理的原料藥及其制劑；五類是改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑……也就是說，在2007年之前的新藥申報(bào)中，仿制藥充斥著大量改劑型、改規(guī)格品種。原研藥在國內(nèi)沒有上市，但是有仿制藥的，后面企業(yè)申報(bào)時(shí)以仿制藥作為了參比。
        一位業(yè)內(nèi)人士不客氣地說，2007年之前申報(bào)的新藥幾乎所有材料都有注水，幾乎未做過嚴(yán)格的BE實(shí)驗(yàn)，這還不包括地標(biāo)轉(zhuǎn)國標(biāo)藥品，這部分藥品標(biāo)準(zhǔn)更低。所以，今天我們回頭要找參比藥品的時(shí)候遇到了巨大的難題——找不到最初的參照物在哪里。
        第二重關(guān)隘，如何獲得，誰來認(rèn)定參比藥品。事實(shí)上，即使企業(yè)找到了參比藥品，如何獲得也是一個(gè)大問題。一方面，有的原研藥已經(jīng)退市，已經(jīng)找不到原研藥，或者被仿制藥取代，但是取代的仿制藥能不能作為參比藥品，誰來認(rèn)定仿制藥參比藥品，目前有關(guān)部門并未給出答案。另一方面，如果原研藥未在國內(nèi)上市，參比藥品就要到國外購買，涉及一次性進(jìn)口藥品審批。目前，我國一次性進(jìn)口藥品審批有嚴(yán)格的程序和要求，其中一項(xiàng)就是要求提供檢測(cè)報(bào)告。而由于國外處方藥監(jiān)管極為嚴(yán)格，國內(nèi)企業(yè)購買參比藥品的渠道一般是藥店和診所，這些機(jī)構(gòu)沒有出具檢測(cè)報(bào)告的能力和義務(wù)，企業(yè)根本拿不到報(bào)告。另外，原研企業(yè)并不愿意提供參比藥品，因?yàn)橐恢滦栽u(píng)價(jià)完成后，隨之而來的可能就是市場(chǎng)互換。
        第三重關(guān)隘，臨床基地資源短缺。CFDA公告《關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查情況的公告》（2015年第172號(hào)）涉及到承接人體生物等效性試驗(yàn)和一期臨床試驗(yàn)的82家機(jī)構(gòu)。經(jīng)調(diào)研，只有53家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)表示可以承擔(dān)BE/一期臨床試驗(yàn)。正是因?yàn)橘Y源有限，目前有消息稱，BE臨床價(jià)格已經(jīng)從過去的幾千元跳漲到5萬元，并還在飆升中。同時(shí)，在前期臨床數(shù)據(jù)核查風(fēng)聲鶴唳的背景下，臨床基地對(duì)一致性評(píng)價(jià)反應(yīng)冷淡。
        “如果不能合理分配臨床基地資源，不能調(diào)動(dòng)臨床基地的積極性，不能嚴(yán)格監(jiān)管，那么BE的真實(shí)性就可能面臨挑戰(zhàn)?，F(xiàn)在，有的企業(yè)已經(jīng)早早占領(lǐng)陣地了，比如在臨床基地旁邊自建實(shí)驗(yàn)室，自行承擔(dān)血樣采集等工作，臨床基地主要任務(wù)就是招募患者，在結(jié)果上簽字。”一位業(yè)內(nèi)人士說。
        蒲公英自媒體人夏赟對(duì)生物樣品監(jiān)管表示擔(dān)憂。她說，在目前GCP（藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范）中并沒有涵蓋血樣采集，而血樣是評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)的源頭，在利益驅(qū)動(dòng)下會(huì)不會(huì)發(fā)生血樣作假？希望國家有關(guān)部門盡快完善監(jiān)管。
        再不開始真的晚了
        “BE評(píng)價(jià)難走通！太多的歷史原因，太多的政策掣肘，還有太多的資金投入，企業(yè)難以承受。”有藥企負(fù)責(zé)人公開表示。
        在中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、仿制藥分會(huì)主任委員孫新生博士看來，中國開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)是一件具有歷史意義，利國利民的大事，它將改寫中國仿制藥的歷史。而仿制藥評(píng)價(jià)美國開展過，日本開展過，中國作為仿制藥大國沒有理由不開展，是必經(jīng)歷程。“縱觀美、日走過的路，誰進(jìn)行仿制藥評(píng)價(jià)不痛苦？今天中國的痛苦也是正常的，我們?cè)俨唤邮芡纯嗑驼娴臅?huì)失去全球的仿制藥市場(chǎng)機(jī)遇。”孫新生說。
        1966年，美國開始實(shí)施藥效評(píng)價(jià)項(xiàng)目（Drug Efficacy Study Implementation）。美國FDA授權(quán)美國國家科學(xué)院醫(yī)學(xué)部門于1966～1969年對(duì)1938～1962年批準(zhǔn)的3443個(gè)藥品進(jìn)行有效性評(píng)價(jià)。藥效學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果觸目驚心，2225個(gè)品種證明有效，1051個(gè)品種證明無效，167個(gè)品種無結(jié)果。1984年美國FDA發(fā)布藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利法補(bǔ)償法案，對(duì)于仿制藥給予市場(chǎng)地位和保護(hù)，真正結(jié)束了類似藥的歷史，從而進(jìn)入仿制藥時(shí)代。
        FDA給出類似藥的定義是，類似的原料藥，類似的劑型、規(guī)格，類似的給藥途徑和類似的適應(yīng)癥，各種各樣的說明書。而仿制藥的定義則是相同的原料藥，相同的規(guī)格、劑型，相同的給藥途徑，相同的適應(yīng)癥，相同的藥品說明書。美國FDA在1962年出現(xiàn)反應(yīng)停事件后，歷經(jīng)22年監(jiān)管三部曲，1963年開展cGMP，1966年開始藥效學(xué)評(píng)價(jià)，1980年發(fā)布橙皮書，1984年發(fā)布藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利法補(bǔ)償法案。
        事實(shí)上，在藥品評(píng)價(jià)歷程中，日本也曾面對(duì)棘手的局面。日本在20世紀(jì)70年代對(duì)藥品做第一次評(píng)價(jià)的時(shí)候，有50%的藥品要通過劑型變更才能通過第一次藥效評(píng)價(jià)。到了80年代，日本已經(jīng)理解了生物等效性，又開展了BE評(píng)價(jià)，當(dāng)時(shí)只有10%通過評(píng)價(jià)，80%的藥品要通過劑型變更才能達(dá)到與原研藥品療效一致。據(jù)日本獨(dú)立行政法人藥品醫(yī)療器械綜合科的佐藤淳子博士介紹，日本1998年厚生勞動(dòng)省正式制定了保證仿制藥質(zhì)量的對(duì)策，決定通過溶出試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量再評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)的對(duì)象是內(nèi)服固體制劑。
        眾所周知，2012年原國家食藥監(jiān)局發(fā)布的《仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案（征求意見稿）》中，曾將經(jīng)體外溶出作為評(píng)價(jià)方法，借鑒的就是日本經(jīng)驗(yàn)。然而，被我們忽略的是，日本以溶出作為評(píng)價(jià)方法是在1979年評(píng)價(jià)和20世紀(jì)80年代以后所有藥品全部做過BE的基礎(chǔ)之上開展的。而我國仿制藥在BE領(lǐng)域幾乎是空白。
        孫新生指出，在國外，仿制藥也會(huì)改劑型和規(guī)格，但是會(huì)做嚴(yán)格的BE預(yù)試驗(yàn)，與原研藥進(jìn)行療效對(duì)比。如果結(jié)果不等同，會(huì)調(diào)整配方和工藝，這個(gè)過程會(huì)反復(fù)多次。我國在整個(gè)仿制藥研發(fā)鏈條里缺失了BE預(yù)試驗(yàn)。國外BE試驗(yàn)的一次成功率在30%~40%之間。我國仿制藥獲取臨床批件難度較大，時(shí)間長(zhǎng)，一旦獲得臨床批件，BE的成功率是100%。