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仿制藥一致性評(píng)價(jià)：BE材料需抓關(guān)鍵點(diǎn)

發(fā)布時(shí)間：2016-03-17瀏覽次數(shù)：

        在1月23~24日在北京召開的“仿制藥一致性評(píng)價(jià)的機(jī)遇與挑戰(zhàn)研討會(huì)”上，與會(huì)專家們就我國仿制藥評(píng)價(jià)的實(shí)際情況和面臨的問題進(jìn)行了深入討論，對于已在我國上市的一些仿制藥，如何抓住關(guān)鍵點(diǎn)提交生物等效性（BE）申報(bào)材料是關(guān)注熱點(diǎn)之一。
        他國經(jīng)驗(yàn)借鑒
        據(jù)介紹，仿制藥一致性評(píng)價(jià)在歐美、日本等國已經(jīng)實(shí)施多年。美國是對上市后仿制藥質(zhì)量、療效再評(píng)價(jià)開展最早的國家，上個(gè)世紀(jì)60年代美國食品藥品管理局（FDA）授權(quán)美國國家科學(xué)院和國立研究所對3443個(gè)藥品開展藥效學(xué)評(píng)價(jià)，結(jié)果有30%的上市仿制藥被證明沒有治療作用。美國于1984年頒布“仿制藥價(jià)格競爭和專利藥延長法案”，它是目前歐美、日本等國家評(píng)價(jià)仿制藥使用的標(biāo)準(zhǔn)。
        日本緊隨美國的步伐，于1991年開始對上市后的新藥和仿制藥進(jìn)行藥效學(xué)評(píng)價(jià)，目前這項(xiàng)工作始終在進(jìn)行中。日本開展藥品質(zhì)量再評(píng)價(jià)的前提是這些產(chǎn)品都開展了生物等效性研究。直到今天，日本申報(bào)的每一個(gè)仿制藥都要遞交生物等效性研究資料，沒有豁免機(jī)制。
        據(jù)日本藥品醫(yī)療器械總評(píng)機(jī)構(gòu)（PMDA）國際關(guān)系業(yè)務(wù)主任佐藤淳子介紹，日本從1998年起，對醫(yī)用藥品的內(nèi)服固體制劑，為確保其質(zhì)量，要求確認(rèn)其溶出性是否符合要求，同時(shí)對溶出性符合要求的藥品，作為審批項(xiàng)目設(shè)定溶出試驗(yàn)規(guī)格。從2011年3月31日起，對已經(jīng)完成質(zhì)量再評(píng)價(jià)、溶出項(xiàng)目符合要求的品種以及正在進(jìn)行再評(píng)價(jià)的品種，收載在“醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報(bào)集”進(jìn)行公布。1998年厚生勞動(dòng)省正式制定了保證仿制藥質(zhì)量的對策，決定通過溶出試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量再評(píng)價(jià)。如果仿制藥與原研藥具有完全相同的溶出效果，就被認(rèn)為質(zhì)量同等性可以得到保證；通過在批準(zhǔn)文件中規(guī)定溶出試驗(yàn)，從而保證內(nèi)服固體制劑的質(zhì)量。
        佐藤同時(shí)說明，目前日本只對內(nèi)服固體制劑提出再評(píng)價(jià)要求，其他如造影劑、消化酶制劑、氧化劑、生藥浸膏等，通過溶出試驗(yàn)方法以外的其他方法進(jìn)行質(zhì)量管理的藥品，不屬于質(zhì)量再評(píng)價(jià)的對象。
        一致性評(píng)價(jià)的藥學(xué)目的
        對于仿制藥一致性評(píng)價(jià)的目的，北京市藥品檢驗(yàn)所所長助理、國家食品藥品監(jiān)管總局新藥審評(píng)專家?guī)鞂＜抑芰⒋航榻B，經(jīng)過初步的評(píng)價(jià)后，需要通過變更工藝及處方來完成與原研藥品的一致時(shí)，在工藝與處方完成后，應(yīng)考察工藝及處方變更對仿制藥質(zhì)量的影響、是否出現(xiàn)新的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)、應(yīng)進(jìn)行哪些風(fēng)險(xiǎn)掌控。而仿制藥一致性評(píng)價(jià)質(zhì)量研究的關(guān)鍵點(diǎn)在于其結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)、雜質(zhì)譜分析、溶出試驗(yàn)的意義、分析方法驗(yàn)證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及修訂說明、穩(wěn)定性試驗(yàn)的總結(jié)、預(yù)判與承諾、參比藥品這幾個(gè)方面。
        對于要做溶出實(shí)驗(yàn)的產(chǎn)品，需注意以下幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：確定產(chǎn)品的BCS分類，考慮生物等效性豁免的可能性；可以生物等效性豁免的應(yīng)進(jìn)行溶出的比較，通過溶出確定一致性；不可以生物等效性豁免的，應(yīng)建立有效的溶出度方法，保證工藝的一致，上述兩種情況都應(yīng)注意方法的區(qū)分性。在參比藥品的選擇上，一定要說明選擇的依據(jù)和來源，并提供說明書和批號(hào)，并且提供所使用參比藥品的自檢報(bào)告。
        周立春總結(jié)道：“仿制藥的一致性評(píng)價(jià)關(guān)鍵是比較，有比較才有甄別。工藝及處方改進(jìn)的用心之處，應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)聯(lián)，才能保證質(zhì)量可控。企業(yè)要實(shí)事求是地填寫相關(guān)信息，基礎(chǔ)是真實(shí)的數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)背后的邏輯關(guān)系及推理，要以質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念和一個(gè)有擔(dān)當(dāng)企業(yè)的責(zé)任心去完成資料的申報(bào)。”
        BE申報(bào)資料的準(zhǔn)備
        對于藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，面對仿制藥一致性評(píng)價(jià)，如何提交高質(zhì)量的BE申報(bào)資料至關(guān)重要。中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)副會(huì)長孫新生介紹，仿制藥BE研究的一般原則是：如果該產(chǎn)品藥代動(dòng)力學(xué)呈現(xiàn)線性關(guān)系，最高規(guī)格產(chǎn)品開展體外溶出度+BE研究（空腹和餐后）；如果滿足處方組成比例一致和體外溶出度曲線一致，則其他規(guī)格產(chǎn)品可以豁免BE。
        對于要提交BE的產(chǎn)品，準(zhǔn)備分析方法報(bào)告也要遵循一定的原則：分析方法草案（標(biāo)明分析方法草案存放地點(diǎn)）；指出被檢測分析物；參考標(biāo)準(zhǔn)的來源和有效性評(píng)價(jià)；標(biāo)注使用的分析技術(shù)；指出檢定方法；指出內(nèi)標(biāo)物（internal standard）；標(biāo)明與研究草案出現(xiàn)的偏差；血樣分析時(shí)間：血樣儲(chǔ)存的最長時(shí)間(從第一個(gè)采血點(diǎn)的時(shí)間到最后一個(gè)血樣分析的時(shí)間）、陳述是否受試者的全部血樣在同一個(gè)分析的時(shí)間段完成；標(biāo)準(zhǔn)曲線：陳述標(biāo)準(zhǔn)曲線使用的幾個(gè)濃度、陳述整個(gè)檢測過程中開展了多少標(biāo)準(zhǔn)曲線、總結(jié)描述性數(shù)據(jù)如斜率、截距、相關(guān)系數(shù)、描述使用的回歸模型、陳述定量限(LOQ)；質(zhì)量控制樣品（Quality Control Samples）：指出QC樣品的濃度，分析前制備的日期及儲(chǔ)存的條件、指出每次分析時(shí)每個(gè)濃度QC的數(shù)量；準(zhǔn)確性和精密總結(jié)在樣品分析時(shí)使用的QC樣品日內(nèi)、日間的準(zhǔn)確性和精密度；復(fù)測樣品：列表復(fù)測的樣品（樣品識(shí)別號(hào)、首次數(shù)值、復(fù)測原因、復(fù)測數(shù)值、接受的數(shù)值、接受的原因）、報(bào)告復(fù)測樣品數(shù)，占總樣品分析的百分比。
        孫新生介紹，BE研究現(xiàn)場檢查的臨床基地和分析實(shí)驗(yàn)室檢查也是BE申報(bào)的重要環(huán)節(jié)。臨床基地檢查的目的是通過現(xiàn)場檢查確定申報(bào)的BE資料與臨床原始數(shù)據(jù)是否符合，檢查臨床基地是否遵循赫爾辛基宣言保護(hù)參與臨床研究受試者的權(quán)益與健康。企業(yè)應(yīng)具備PI資質(zhì)、經(jīng)驗(yàn)、誠信記錄；臨床機(jī)構(gòu)輔助人員資質(zhì)（培訓(xùn)證書、誠信文檔、職業(yè)行為規(guī)范承諾書），臨床機(jī)構(gòu)規(guī)范的操作流程，標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序（SOPs）規(guī)范化、實(shí)用性、有效性；臨床機(jī)構(gòu)文件管理、儲(chǔ)存、原始病例記錄追溯性，臨床機(jī)構(gòu)管理（進(jìn)出人員監(jiān)控、受試人員監(jiān)控、統(tǒng)一時(shí)間鐘點(diǎn)等）；試驗(yàn)藥品儲(chǔ)存、保管；倫理委員會(huì)。
        而分析實(shí)驗(yàn)室檢查的目的是檢查分析實(shí)驗(yàn)室是否在可控條件下開展血樣分析工作，同時(shí)核實(shí)申報(bào)的BE數(shù)據(jù)是否與分析實(shí)驗(yàn)室原始數(shù)據(jù)相吻合。企業(yè)應(yīng)當(dāng)具有規(guī)范的實(shí)驗(yàn)室管理（GLP），分析實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)認(rèn)定、經(jīng)驗(yàn)、誠信記錄，分析人員資質(zhì)（教育背景、培訓(xùn)證書、誠信文檔、職業(yè)行為規(guī)范承諾書），分析實(shí)驗(yàn)室儀器、設(shè)備的確認(rèn)及維護(hù)，分析實(shí)驗(yàn)室規(guī)范的操作流程，SOPs規(guī)范化、實(shí)用性、有效性，數(shù)據(jù)處理（LIMS）或其他驗(yàn)證過的軟件，樣品復(fù)測的SOP文件，數(shù)據(jù)的保存及管理。
        以FDA的申報(bào)資料為例，BE申報(bào)資料常見的缺陷主要出現(xiàn)在溶出方法、溶出設(shè)定、分析方法、BE總結(jié)表、非FDA推薦方法、長期貯存穩(wěn)定性、SOP等方面。其中分析方法學(xué)、樣品復(fù)測SOP存在問題最多。究其原因，孫新生指出，主要是申辦方對仿制藥開發(fā)流程及風(fēng)險(xiǎn)因素經(jīng)驗(yàn)不足，對BE研究的法規(guī)、科學(xué)要求缺乏足夠的認(rèn)識(shí)；申辦方受約于臨床研究者和CRO機(jī)構(gòu)；目前的BE申報(bào)模板與國際申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)化有差距；分析實(shí)驗(yàn)室沒有按照GLP、GCP、GMP的任何一種規(guī)范開展工作；血樣復(fù)測沒有嚴(yán)格的SOP；血樣復(fù)測沒有；分析實(shí)驗(yàn)室簽發(fā)的數(shù)據(jù)缺乏溯源。
        那么該如何避免這些資料上的缺陷呢？孫新生強(qiáng)調(diào)，要確保BE申報(bào)資料的高質(zhì)量，就必須做到資料的規(guī)范化、完整性和追溯性三個(gè)方面。BE資料申報(bào)方要明確責(zé)任，如研發(fā)團(tuán)隊(duì)需要有懂得臨床研究的人員；負(fù)責(zé)藥品注冊的人員必須熟悉BE研究方面的知識(shí)；臨床研究及注冊人員應(yīng)該是企業(yè)項(xiàng)目管理的主要人員；臨床研究人員負(fù)責(zé)選擇好的臨床BE基地及分析實(shí)驗(yàn)室；臨床人員負(fù)責(zé)對臨床研究和分析實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行定期訪問；臨床研究人員負(fù)責(zé)BE研究的質(zhì)量保證。