晶型研究貫穿藥物研發(fā)始終
發(fā)布時(shí)間：2015-12-04瀏覽次數(shù)：
同樣是碳原子組成的金剛石和石墨，前者堅(jiān)硬無(wú)比，而后者卻松軟如粉，這是由于其晶型不同，藥物分子也存在這種現(xiàn)象。近日，專家在接受記者采訪時(shí)表示，同一種藥物因晶型不同，不僅物理性質(zhì)會(huì)有所不同，而且生物活性也有明顯差異，進(jìn)而影響藥物的質(zhì)量和療效。因此，在藥物研發(fā)中，晶型研究至關(guān)重要。
固體藥的重要內(nèi)涵
蘇州晶云藥物科技有限公司首席執(zhí)行官陳敏華博士介紹，物質(zhì)以氣態(tài)、液態(tài)和固態(tài)3種形態(tài)存在，其中固態(tài)又可分為晶體和無(wú)定形，比如一般所見(jiàn)的蔗糖是晶體，而做成的棉花糖則是無(wú)定形。晶體是分子在三維空間上有序、規(guī)則、重復(fù)排列所形成的，而無(wú)定形則是局部有序排列，而長(zhǎng)程無(wú)序排列。比如晶體可以看作學(xué)生在上課時(shí)整整齊齊坐在那里形成的狀態(tài)，而下課后三五成群就成為無(wú)定形了。
“大多數(shù)藥物都是以晶體形態(tài)開(kāi)發(fā)的。”陳敏華解釋，一般來(lái)說(shuō)，同一個(gè)藥物的晶體比無(wú)定形更加穩(wěn)定，包括化學(xué)和物理穩(wěn)定性；從工藝上來(lái)說(shuō)，對(duì)于藥物的提純以及其他方面的操作，晶體也更具優(yōu)勢(shì)。此外，重要的一點(diǎn)是，藥物的晶體結(jié)構(gòu)是可以用專利加以保護(hù)的，這對(duì)制藥公司價(jià)值巨大。
上海市食品藥品檢驗(yàn)所副所長(zhǎng)陳桂良教授表示，一個(gè)藥物往往可以具有多種晶體結(jié)構(gòu)，這稱為藥物的多晶型，但只有有效且相對(duì)穩(wěn)定可接受的晶型能夠作為藥物被開(kāi)發(fā)。不同的晶型由于分子排列方式不同，導(dǎo)致晶體內(nèi)部分子間的作用力以及表面性質(zhì)產(chǎn)生差異，從而引起各種理化性質(zhì)，如溶解度、熔點(diǎn)、密度、硬度等的變化，并引起藥物的溶出速率、穩(wěn)定性等的質(zhì)量差異和產(chǎn)品的流動(dòng)性、可壓縮性、凝聚性能等加工性能的差異，進(jìn)而影響藥物的生物利用度和療效。陳桂良舉例說(shuō)，棕櫚氯霉素共有A、B、C 3種晶型及無(wú)定形，其中B型為亞穩(wěn)型，在水中的表觀溶解度或溶出速率比穩(wěn)定的A型快得多，且易為胰酯酶水解為氯霉素而吸收，血中濃度幾乎為A型的7倍；C型也為亞穩(wěn)型，儲(chǔ)存過(guò)程中易變?yōu)锳型，溶出速率介于A型、B型之間，血藥濃度不高，與A型同稱為“非活性型”。我國(guó)在1975年以前生產(chǎn)的棕櫚氯霉素原料、片劑、膠囊都為無(wú)效的A型，后來(lái)經(jīng)過(guò)進(jìn)一步研究，才改進(jìn)生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)出有生物活性的B型，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加了非活性晶型的含量限度，從而提高了藥品質(zhì)量，確保了臨床療效。
“一個(gè)化合物分子要成為一個(gè)藥品，必須安全有效、穩(wěn)定、工藝可行。就安全有效而言，藥物的吸收以及生物利用度是非常重要的一個(gè)因素，而藥物的固體形態(tài)（晶型和無(wú)定形）對(duì)此有很大的影響。另外，晶型與原料藥和制劑的穩(wěn)定性及生產(chǎn)工藝也息息相關(guān)，比如無(wú)定形在生產(chǎn)過(guò)程中很容易包裹雜質(zhì)，不易提純，而細(xì)針狀的晶體容易把過(guò)濾裝置堵塞。”陳敏華如是說(shuō)。
陳桂良特別強(qiáng)調(diào)了藥物的晶型研究與制劑研發(fā)緊密聯(lián)系：藥物的晶型變化會(huì)改變制劑的性能和質(zhì)量。結(jié)晶度、晶型會(huì)影響藥物的松密程度，進(jìn)而影響一些制劑過(guò)程，如混合、填充、粉碎、造粒、干燥、壓片等。晶型會(huì)直接影響藥物制劑的穩(wěn)定性、溶出度、生物利用度等，制劑過(guò)程有時(shí)也會(huì)使晶型轉(zhuǎn)變，因此，處理好藥物晶型與制備工藝條件的關(guān)系，對(duì)提高制劑的質(zhì)量與藥效有重要意義。
專家表示：“藥物晶型是固體藥物的重要科學(xué)內(nèi)涵。”晶型問(wèn)題貫穿于藥物研發(fā)的整個(gè)過(guò)程，從藥物發(fā)現(xiàn)到上市，涉及到原料藥和制劑的各個(gè)方面。
創(chuàng)新藥的中心環(huán)節(jié)
“當(dāng)前，國(guó)外大型制藥企業(yè)進(jìn)行創(chuàng)新藥物研發(fā)，都把晶型研究作為重要內(nèi)容，從先導(dǎo)優(yōu)化到候選化合物確定階段，就要介入晶型研究。”陳敏華一語(yǔ)道出晶型研究的重要性。
陳敏華具體介紹了國(guó)外的做法：當(dāng)多個(gè)化合物進(jìn)入到先導(dǎo)優(yōu)化階段，通常會(huì)展開(kāi)藥代動(dòng)力學(xué)（PK）、藥效學(xué)（PD）及效能（Efficacy）的研究，從而篩選出成藥性最好的作為候選化合物。在這個(gè)評(píng)價(jià)和選擇的過(guò)程中，就要對(duì)每個(gè)化合物展開(kāi)初步的晶型研究，以確定用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的早期配方中每個(gè)化合物的固體形態(tài)，這十分重要。一旦確定了候選化合物，則需要對(duì)其展開(kāi)系統(tǒng)的晶型和鹽型篩選，以挑選出該化合物最佳的固體形態(tài)用于進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)。一個(gè)合適的晶型或鹽型，應(yīng)該具有好的物理化學(xué)穩(wěn)定性、較低的引濕性、適合于制劑工藝的流動(dòng)性等。而對(duì)于難溶性化合物而言，通過(guò)成鹽或者共晶，能夠有效提高其溶解度和溶出率，從而提高生物利用度及成藥性。陳敏華強(qiáng)調(diào)，臨床前候選化合物階段對(duì)晶型研究得越透徹，該化合物的晶型在后期開(kāi)發(fā)中因不穩(wěn)定而發(fā)生轉(zhuǎn)變的概率就越小，從而也可以將因晶型或制劑可開(kāi)發(fā)性導(dǎo)致的失敗風(fēng)險(xiǎn)降到最低。
忽視候選化合物階段的晶型研究，則有可能導(dǎo)致藥物后期開(kāi)發(fā)受挫，嚴(yán)重影響整個(gè)新藥開(kāi)發(fā)的進(jìn)程。
“化合物進(jìn)入到臨床Ⅰ期后，有時(shí)還需要重新啟動(dòng)晶型評(píng)價(jià)工作。”陳敏華指出了它的兩個(gè)目的：一是進(jìn)一步評(píng)估臨床Ⅰ期所用的晶型或者鹽型能否滿足臨床后期及上市后的需求。如有必要，還會(huì)在臨床Ⅰ期以后改變使用的晶型或者鹽型。二是評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)一步鞏固專利。對(duì)該化合物使用的固體形態(tài)（游離或者鹽）展開(kāi)充分的晶型篩選，以確保用于開(kāi)發(fā)的晶型是在常溫下熱力學(xué)最穩(wěn)定的晶型。而一旦順利完成臨床Ⅱ期，獲得了較好的研究結(jié)果，成藥的可能性極大，那么通常還需要展開(kāi)該藥上市之前的最后一次晶型篩選，這時(shí)的目的不是評(píng)估原有晶型的優(yōu)劣，而是盡可能地發(fā)現(xiàn)該化合物所有可能存在的晶型或者鹽型，并展開(kāi)相應(yīng)的專利保護(hù)，以筑起該化合物晶型專利堅(jiān)固的“防火墻”，將專利布局得更為細(xì)致。
不僅如此，陳敏華接著介紹，后續(xù)一旦進(jìn)入原料藥生產(chǎn)，則要用粉末X射線衍射法等對(duì)每個(gè)批次進(jìn)行驗(yàn)證，以保證生產(chǎn)出來(lái)的藥物晶型與研發(fā)時(shí)所確定的目標(biāo)晶型一致。如果藥物存在多晶型，則需要通過(guò)控制生產(chǎn)工藝來(lái)保證獲得單一晶型。到了制劑階段，晶型的影響因素眾多，此時(shí)需要保證混合、高溫研磨等工藝不影響制劑晶型，即保證穩(wěn)定性。
由此可見(jiàn)，在創(chuàng)新藥物的研發(fā)過(guò)程中，晶型研究貫穿始終。陳桂良也提醒，如果沒(méi)有很好地評(píng)估并選擇最佳的藥物晶型進(jìn)行研發(fā)，可能會(huì)在臨床后期發(fā)生晶型變化，從而導(dǎo)致藥物延期上市而蒙受巨大的經(jīng)濟(jì)損失。如果上市后因?yàn)榫蛦?wèn)題導(dǎo)致藥物被迫撤市，損失則更為慘重。陳桂良以Abbott公司的“重磅炸彈”級(jí)藥物利托那韋（Ritonavir）為例，說(shuō)明了晶型研究對(duì)制藥企業(yè)具有舉足輕重的意義：Abbott制藥公司于1992年發(fā)現(xiàn)的抗艾滋病藥利托那韋以Ⅰ型形式存在，并于1996年開(kāi)發(fā)成功上市，但1998年發(fā)現(xiàn)上市產(chǎn)品中出現(xiàn)了更穩(wěn)定的Ⅱ型，嚴(yán)重影響了其有效性，導(dǎo)致該藥從市場(chǎng)撤出。Abbott為此不得不重新開(kāi)發(fā)工藝以及制劑，后得以重新上市。這一產(chǎn)品退市和重新上市，直接經(jīng)濟(jì)損失至少在2.5億美金以上。
而實(shí)際上，除了對(duì)研發(fā)的結(jié)果起重要作用外，原研藥公司對(duì)藥物分子晶型申請(qǐng)專利，可以延長(zhǎng)藥物的專利保護(hù)，從而使自己的產(chǎn)品具有更長(zhǎng)時(shí)間的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。
仿制藥的質(zhì)量核心
很多患者有這樣的疑問(wèn)：為什么進(jìn)口的原研藥吃了效果不錯(cuò)，而仿制的國(guó)產(chǎn)藥卻不盡如人意？很多仿制藥制藥企業(yè)也有這樣的疑問(wèn)：為什么在藥物原料成分、化學(xué)純度、生產(chǎn)工藝等都達(dá)到原研藥標(biāo)準(zhǔn)的情況下，生產(chǎn)出的仿制藥質(zhì)量卻不能與原研藥相媲美？
“造成這種療效和質(zhì)量差異的主要原因之一，就是藥物的晶型問(wèn)題。”中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所杜冠華教授直言，我國(guó)是仿制藥大國(guó)，晶型已經(jīng)成為制約我國(guó)藥品與國(guó)際接軌的技術(shù)瓶頸，也是造成國(guó)產(chǎn)仿制藥和進(jìn)口原研藥質(zhì)量和臨床療效差異的關(guān)鍵因素之一。
對(duì)此，陳桂良也曾深有感觸。幾年前，一些西咪替丁仿制企業(yè)向他反饋，在符合規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)的條件下生產(chǎn)出的西咪替丁同原研藥在上質(zhì)量仍存在差異，同時(shí)外觀也有不同：仿制的制劑略微發(fā)黃，無(wú)法達(dá)到原研藥的純白色。陳桂良介紹，早期文獻(xiàn)報(bào)道，西咪替丁存在A、B、C、Z、H等多種晶型，僅A晶型最有效。“我們?cè)阼b別了國(guó)內(nèi)廠家的產(chǎn)品后發(fā)現(xiàn)：原研藥使用的就是A晶型，而國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)多數(shù)使用的是B和C晶型的混合物。”陳桂良說(shuō)。
軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所梅興國(guó)教授也強(qiáng)調(diào)，除了藥物本身的性質(zhì)、純度、劑量、生產(chǎn)工藝等，藥物的晶型結(jié)構(gòu)也是決定其療效及質(zhì)量的重要因素。即便是同一種仿制藥，不同廠家生產(chǎn)或者同一廠家生產(chǎn)的不同批次的藥品，由于未控制好其藥物晶型，臨床療效也存在顯著差異。
實(shí)際上，陳敏華談道，為了確保仿制藥和原研藥的生物等效性，國(guó)外的仿制藥公司都要對(duì)晶型進(jìn)行研究，以確保原料藥和制劑的質(zhì)量，如美國(guó)食品藥品管理局（FDA）就對(duì)仿制藥申報(bào)中的晶型控制提出明確要求。
杜冠華和梅興國(guó)都表示，對(duì)于藥物晶型研究，其實(shí)也涵蓋在目前開(kāi)展的仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作之中，研究得越深入透徹，越能縮小仿制藥與原研藥在質(zhì)量上的差距。陳桂良指出，目前，普通口服固體制劑的仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)主要采用比較體外多條溶出曲線的相似性這一技術(shù)手段來(lái)進(jìn)行。確實(shí)，在制劑的晶型質(zhì)量控制中溶出度是主要的指標(biāo)之一，對(duì)于存在晶型問(wèn)題的藥物，溶出方法的選擇與優(yōu)化本身很大一部分是基于晶型的基礎(chǔ)研究，如果這部分工作缺失，就很有可能使得仿制藥溶出曲線的表觀質(zhì)量參數(shù)無(wú)法反映其晶型不同的內(nèi)在質(zhì)量問(wèn)題。
采訪中，專家還強(qiáng)調(diào)，在仿制藥的研發(fā)中，開(kāi)展晶型研究除了有助于保證其與原研藥的質(zhì)量一致外，如果發(fā)現(xiàn)了新的晶型還可以打破原研藥對(duì)晶型的專利保護(hù)，提早將仿制藥推向市場(chǎng)，大大提高自己的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，這也是近年來(lái)仿制藥公司的一個(gè)重要策略。
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